Publicación

Tipo de publicación: Artículos científicos (Publicados en revistas de divulgación o científicas)

Título del artículo: CYP2D6 ENDOXIFEN PERCENTAGE ACTIVITY MODEL (CEPAM) CONSORTIUM. NONLINEAR MIXED-EFFECTS MODEL OF Z-ENDOXIFEN CONCENTRATIONS IN TAMOXIFEN-TREATED PATIENTS FROM THE CEPAM COHORT.

Registrado por: Mc Laughlin AM, Helland T, Klima F, Koolen SLW, van Schaik RHN, Mathijssen RHJ, Neven P, Swen JJ, Guchelaar HJ, Dalenc F, White-Koning M, Michelet R, Mikus G, Schroth W, Mürdter T, Brauch H, Schwab M, Søiland H, Mellgren G, Thomas F, Kloft C, Hertz DL

Año de publicación: 2024

Resumen: El tamoxifeno se utiliza ampliamente en pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos. La enzima polimórfica CYP2D6 es la principal responsable de la activación metabólica del tamoxifeno, lo que resulta en una variabilidad interindividual sustancial de las concentraciones plasmáticas de su metabolito más importante, el Z-endoxifeno. Se han propuesto, pero no se han validado, los umbrales de concentración de Z-endoxifeno por debajo de los cuales el tratamiento con tamoxifeno es menos eficaz, y se consideran inviables los ensayos prospectivos de tratamiento individualizado con tamoxifeno para alcanzar dichos umbrales de concentración. Por lo tanto, nuestro objetivo es validar la asociación entre la concentración de Z-endoxifeno y los resultados del tratamiento con tamoxifeno, e identificar un umbral de concentración de Z-endoxifeno para la eficacia del tamoxifeno, mediante modelado farmacométrico y simulación. Como primer paso, se creó la cohorte del Modelo de Actividad Porcentual de Endoxifeno CYP2D6 (CEPAM) mediante la agrupación de datos de 28 estudios clínicos (> 7000 pacientes) con concentraciones plasmáticas medidas de endoxifeno. Tras la depuración, se utilizaron los datos de 6083 pacientes para desarrollar un modelo no lineal de efectos mixtos (NLME) para la farmacocinética del tamoxifeno y el Z-endoxifeno, que incluye un factor de conversión para permitir la inclusión de estudios que midieron el endoxifeno total, pero no el Z-endoxifeno. El modelo NLME final de la combinación padre-metabolito confirmó el papel principal del CYP2D6 y las contribuciones del peso corporal, el fenotipo del CYP2C9 y la co-medicación con inhibidores del CYP2D6 en la farmacocinética del Z-endoxifeno. En trabajos futuros, se utilizará el modelo para simular las concentraciones de Z-endoxifeno en pacientes que reciben tratamiento con tamoxifeno como agente único en grandes ensayos clínicos prospectivos con supervivencia a largo plazo para identificar el umbral de concentración de Z-endoxifeno por debajo del cual el tamoxifeno es menos eficaz. La identificación de este umbral de concentración permitiría un tratamiento personalizado con tamoxifeno para mejorar los resultados en pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos.

Editorial:

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Autor(es): Rosa E. Moo Puc

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Número de registro: DOI: 10.1002/CPT.3238